ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ (БОЛЕЗНЬ ХОДЖКИНА)
КТО ЗАБОЛЕВАЕТ БОЛЕЗНЬЮ ХОДЖКИНА (БХ)?

Хотя лимфогранулематоз (ЛГМ) может возникнуть в любом возрасте, классическое возрастное распределение включает два пика этого заболевания: один в возрасте 20-29 лет (гистологический вариант, главным образом, нодулярный склероз [НС]), другой - в возрасте 60 лет и старше (гистологический вариант в большинстве случаев - лимфоидное истощение [ЛИ]). За исключением детей моложе 10 лет, среди которых заболевают ЛГМ в основном мальчики, к двум возрастным пикам распределение по полу становится практически одинаковым. В США более 90% больных ЛГМ - люди белой расы. Заболевание возникает обычно в малочисленных семьях с высоким уровнем жизни и высоким уровнем образования у матери.

КАКИЕ КЛЕТКИ ОБНАРУЖИВАЮТСЯ В БИОПТАТЕ ПРИ ЛГМ?
Клетки Рид-Березовского-Штернберга (РБШ) Предшественники РБШ клеток Клетки воспаления Клетки, появляющиеся в ответ на выделение цитокинов РБШ клетками. ЧТО ИЗ

СЕБЯ ПРЕДСТАВЛЯЮТ КЛЕТКИ РБШ?
Клетки РБШ - это гигантские клетки с двух- и более дольчатым ядром и огромными, эозинофильными, похожими на включения ядрышками. Классические РБШ клетки имеют зеркально симметричные ядра, выглядящие как глаза совы. Идентифицированы различные варианты предшественников РБШ клеток. При гистологическом варианте, называемом нодулярным склерозом, встречаются лакунарные клетки - вариант мелких клеток РБШ. Вариант, называемый "клетками воздушной кукурузы", можно встретить при лимфоидном преобладании, а саркоматозный вариант клеток РБШ - при таком гистологическом варианте болезни Ходжкина, как лимфоидное истощение. Экспрессия общего антигена лейкоцитов (LCA или CD45) при большинстве случаев БХ отсутствует, что позволяет отличить ЛГМ от неходжкинской лимфомы (НХЛ).

ТОЛЬКО ЛИ ПРИ ЛГМ ОБНАРУЖИВАЮТСЯ КЛЕТКИ РБШ?
Нет. В редких случаях РБШ клетки можно увидеть при других вариантах рака (например, раке молочной железы, раке легких и меланоме); их также видели при некоторых воспалительных состояниях (например, миозите, инфекционном мононуклеозе). РБШ клетки являются диагностическими при болезни Ходжкина только при наличии соответствующей гистологической структуры.

КАКИЕ ЧЕТЫРЕ ТИПА ГИСТОЛОГИЧЕСКИХ ВАРИАНТА ПРИНЯТО ЛГМ?
1. Нодулярный склероз (НС) - наиболее распространенный гистологический вариант , обычно имеет более хороший прогноз. При окраске гематоксилином и эозином выявляются эозинофильные коллагеновые волокна различной ширины, окруженные голубыми лимфоидными узелками. Некоторые клетки кажутся окруженными прозрачными участками. Они называются лакунарным вариантом РБШ клеток и образуются в результате фиксации клеток. НС делится на две степени - 1 и 11. При II степени встречаются области, обедненные лимфоцитами, или большое число различных по форме гигантских РБШ клеток. Она сопровождается более плохим прогнозом, чем 1 степень.
2. При лимфогистиоцитоидном (ЛС) варианте пораженная ткань состоит, главным образом, из мелких лимфоцитов и эпителиоидных гистиоцитов. Диагностические клетки РБШ встречаются редко. Преобладает вариант РБШ клеток со складчатыми, скрученными или дольчатыми ядрами, называемых "клетками воздушной кукурузы". Встречаются два подварианта: нодулярный и диффузный. При нодулярном варианте болезни Ходжкина иногда может иметь место прогрессия в лимфоидное истощение или крупноклеточную НХЛ.
3. Лимфоидное истощение, как свидетельствует название, характеризуется снижением числа лимфоцитов и часто - очагами некрозов. Этот вариант может быть связан с синдромом истощающей лихорадки, который наблюдается, главным образом, при поражении тканей ниже диафрагмы и инфильтрации костного мозга.
4. Смешанно-клеточный вариант - 2-й по частоте встречаемости. Характеризуется большим количеством РБШ клеток, окруженных реактивными гистиоцитами, мелкими лимфоцитами и мелкими очагами некроза. Часто встречается фокальное или частичное поражение лимфатических узлов.

ЧТО ЯВЛЯЕТСЯ ПРИЧИНОЙ БОЛЕЗНИ ХОДЖКИНА?
Причина неизвестна. Исследователи долго спорят о том, что, возможно, болезнь Ходжкина вообще не является злокачественной опухолью. Группирование случаев среди детей и внутрисемейные случаи предполагают инфекционную этиологию заболевания. Была предложена вирусная этиология, так как в ряде случаев болезни Ходжкина в РБШ клетках обнаружилась ДНК вируса Эпштейна-Барра (EBV). Последующие исследования не разделяют эту теорию. В то время как для НХЛ характерны хромосомные транслокации, которые, скорее всего, играют роль в патогенезе, при ЛГМ не обнаружено каких-либо постоянных хромосомных нарушений (за исключением гиперплоидности РБШ клеток).

КАК ОТЛИЧАЮТСЯ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ БОЛЕЗНИ ХОДЖКИНА ОТ НЕХОДЖКИНСКОЙ ЛИМФОМЫ?
ЛГМ часто проявляется увеличением шейных лимфоузлов. Лимфоузлы могут оставаться изолированными или сливаться с соседними. Для НХЛ нехарактерно это спаивание лимфоузлов в конгломераты. Генерализованная лимфоаденопатия редко является проявлением ЛГМ, но часто встречается при НХЛ низкой степени злокачественности. При обнаружении поражений выше диафрагмы часто оказывается, что ЛГМ ограничена этой локализацией. Если обнаруживается поражение ниже диафрагмы, то в большинстве случаев болезнь бывает широко диссеминированной. Такие утверждения неверны для НХЛ. Проявлением ЛГМ в подростковом и молодом возрасте может быть большая опухоль средостения. Точно так же могут проявляться НХЛ высокой степени злокачественности. При значительном увеличении лимфоузлов брюшной полости или поражении Вальдейерова кольца следует предполагать скорее НХЛ, чем ЛГМ.

ЧТО ЗАСТАВЛЯЕТ ПРЕДПОЛОЖИТЬ У ПАЦИЕНТА ЛГМ?
Больные ЛГМ часто предъявляют жалобы на генерализованный кожный зуд. Они также могут жаловаться на боли в лимфоузле, возникающие при проглатывании алкоголя. Обычно пораженные лимфоузлы анергичны, то есть не реагируют на обычные кожные антигены, такие как паротит или Candida; если до болезни они были положительны на туберкулез, то затем становятся отрицательными.

ЧТО ПРЕДСТАВЛЯЮТ В-СИМПТОМЫ, ИСПОЛЬЗУЮЩИЕСЯ В СТАДИРОВАНИИ БОЛЕЗНИ ХОДЖКИНА?
В-симптомы являются проявлением специфического процесса и имеют прогностическое значение. К ним относятся: Необъяснимая лихорадка (38,5 С) или выше Профузные ночные поты Потеря более чем 10% веса за последние 6 месяцев.

КАК СТАДИРУЮТ И КЛАССИФИЦИРУЮТ ЛГМ.
В классификации Анн Арбор учитывается как клиническая, так и биологическая стадия ЛГМ. Стадия определяется в соответствии с числом пораженных областей (не отдельных) лимфоузлов и расположением по одну или обе стороны диафрагмы. Буква Е означает, что поражение имеет прямое распространение из пораженного лимфоузла на сопряженные нелимфоидные структуры и может быть потенциально включено в одно поле облучения. Классификация ЛГМ, принятая в Анн Арбор* СТАДИЯ ПРИЗНАКИ I Вовлечение одной области лимфоузлов (I) или одного Нелимфоидного органа или области (IE) II Вовлечение двух или более областей лимфоузлов по одну сторону диафрагмы (II) или одной или более областей лимфоузлов с нелимфоидной областью (IIE). III Вовлечение областей лимфоузлов по обе стороны диафрагмы (III), иногда с одновременным вовлечением нелимфоидного органа или области (IIIЕ), селезенки (IIIs) или обоих (IIISE) IV Диффузное или диссеминированное поражение одного или более нелимфоидных органов с сочетанным поражением лимфатических узлов или без него * Все стадии подразделяются на А (бессимптомные) и В (лихорадка, ночные поты, потеря более чем 10% веса за 6 месяцев) Клиническая процедура стадирования приведена ниже. Рекомендуемые ступени определения стадии при лимфогранулематозе Анамнез и осмотр Биохимия Симптомы: потеря веса 10% за предшествующие 6 месяцев, докумонтированная лихорадка Тщательное физикальное исследование Тесты, оценивающие функцию печени Альбумин, ЛДГ кальций При особых обстоятельствах УЗИ Радиологические иследования ЯМР Рентгенография грудной клетки Компьютерная томография (КГ) грудной клетки, живота и таза Лимфангиография нижних конечностей Другие исследования Гематологические показатели Радиоизотопное сканирование с галлием, технецием Полный анализ крови Особый вид сканирования пула крови СОЭ Двусторонняя трепанобиопсия В 1989 году международный многопрофильный комитет модифицировал стадирующую классификацию Анн Арбор. Эта модификация, называемая рекомендацией Котсволд, делает значимыми КГ и другие исследования в оценке распространенности и объема опухоли. Классификация стадий Котсволда СТАДИЯ ПРИЗНАКИ I Вовлечение одной области лимфоузлов или одной лимфоидной структуры (например, селезенки, тимуса, Вальдейерова кольца) II Вовлечение двух или более областей лимфоузлов по одну сторону диафрагмы: средостение - одна область поражения, латерально ограниченная лимфоузлами ворот легких, количество анатомических областей должно быть указано цифрой (например, IIз) III Вовлечение лимфоузлов или лимфоидных структур по обе стороны диафрагмы III<; с поражением ворот печени и селезенки, целиакальных лимфоузлов или без него III2: с поражением парааортальных, подвздошных или мезентериальных лимфоузлов IV Вовлечение экстранодальных участков (кроме обозначенных в пункте Е). А - бессимптомное; В - лихорадка, проливные поты, потеря веса: Х - массивное объемное поражение: > 1/3 расширения, > 10 см максимального размера массы узла; Е - вовлечение единичного экстранодального участка по протяженности или проксимально к известному нодальному участку; CS - клиническая стадия; PS - патологическая стадия

КАКОВ СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА РОЛЬ ЛАПАРОТОМИИ?
На лапаротомии оккультные поражения при ЛГМ обнаруживаются, по крайней мере, у 25% больных, имеющих по клиническим данным поражение, ограниченное наддиафрагмальными областями. Сомнения в необходимости стадирующей лапаротомии могут быть уменьшены, если следовать той философии, что в целом лапаротомии следует избегать, кроме тех случаев, когда обнаруженные находки значительно изменят вариант терапии. Стадирующая лапаротомия показана больным с I, II и IIIА стадией, которым в качестве терапии планируется облучение. Если на лапаротомии будут обнаружены в значительном количестве лимфоузлы в воротах селезенки (4 лимфоузла и более) или парааортальные лимфоузлы, то преимущество для таких больных будет иметь комбинированная терапия. Лапаротомия не показана:
1. Больным с четко верифицированной стадией IIIВ или IV, которым планируется проведение химиотерапии
2. Больным с большой опухолью средостения (1/3 диаметра грудной клетки), для которых преимуществом обладает комбинированная терапия
3. Больным с изолированным поражением шейных лимфоузлов или не имеющим большого объема поражения средостения с гистологическим вариантом <нодулярный склероз". Этих больных можно вести с помощью одного субтотального облучения лимфоузлов.

КАКУЮ ТЕРАПИЮ ИСПОЛЬЗУЮТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЛГМ?
Для лечения ЛГМ применяют три варианта терапии: облучение, ПХТ и комбинацию облучения и ХТ. Современные рекомендации по лечению ЛГМ :
1. Стадия IA/IIA - субтотальное облучение лимфоузлов
2. Стадия 1В/IIВ - комбинированная терапия
3. Стадия IIIА - ПХТ. У больных с минимальным поражением брюшной полости, выявленным на лапаротомии, и стадией IIIА можно использовать субтотальное или тотальное облучение лимфатических узлов
4. Опухоль средостения большой массы - комбинированная терапия
5. Стадия IIIB/IV - ПХТ.

КАКИЕ ТРИ ВАРИАНТА ОБЛУЧЕНИЯ, ИСПОЛЬЗУЮТ ПРИ БОЛЕЗНИ ХОДЖКИНА.
1. Субтотальное облучение лимфоузлов или лимфоидной ткани состоит из мантиевидного и лопатовидного полей и обычно используется при лечении больных со стадиями 1А, IIА и IIВ.
2. Тотальное облучение лимфоузлов или лимфоидной ткани состоит из мантиевидного и перевернутого Y- образного полей и используется для лечения стадий IIВ и IIIА.
3. Облучение пораженных областей включает только области с доказанным поражением и обычно применяется в комбинации с химиотерапией.

ОТЛИЧАЮТСЯ ЛИ РЕЖИМЫ ХТ ПРИ РАЗНЫХ СТАДИЯХ БОЛЕЗНИ ХОДЖКИНА?
Выбор ХТ должен быть индивидуализирован в соответствии со стадией заболевания. Больным, желающим сохранить репродуктивную способность, следует избегать назначения комбинации МОРР (мустарген, Онковин, преднизолон и прокарбазин) (см. таблицу ниже). Больным с большой опухолью в средостении не следует назначать комбинацию ABVD (Адриамицин, блеомицин, винбластин и дакарбазин) (см. таблицу ниже), потому что Адриамицин и блеомицин усилят токсическое воздействие облучения на сердце и легкие. В более новых исследованиях делается попытка использовать комбинацию менее токсичных режимов ПХТ с облучением областей поражения даже для низких (1 и II) стадий заболевания.

КАК ЛЕЧИТЬ, ЕСЛИ ПОСЛЕ ПЕРВИЧНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНОГО ВОЗНИК РЕЦИДИВ?
Если в первичной терапии использовалось облучение, то - назначить комбинированную ПХТ. Среди больных, достигших ремиссии при таком лечении, вылечиваются до 50%. Если рецидив - после комбинированной терапии, то - принять во внимание интервал между лечением и рецидивом. Некоторые исследователи считают, что если рецидив возник более чем через год после окончания ХТ, то лечение было недостаточно интенсивным в отношении дозы. Этим больным можно назначить тот же режим, который использовался в первый раз. Если рецидив возник менее чем через год после окончания терапии, то заболевание следует расценить как высоко агрессивное и назначить режим, содержащий ХП, отличающиеся от тех, что использовались ранее (не имеющие перекрестной устойчивости).

КОГДА ПРИ ЛГМ ИСПОЛЬЗУЮТ ТРАНСПЛАНТАЦИЮ КОСТНОГО МОЗГА?
Аутотрансплантация костного мозга используют как терапию выживания для больных с рецидивом ЛГМ. Долговременный ответ наблюдался у 20-40% больных. Кандидаты на этот вариант терапии - больные с ранними рецидивами (менее чем через год после первичной терапии). В последнее время проводятся исследования по выявлению больных высокого риска, для которых может иметь преимущество проведение аутотрансплантации в первую ремиссию.

КОГДА МОЖНО СКАЗАТЬ, ЧТО БОЛЬНОЙ ИЗЛЕЧЕН ОТ БОЛЕЗНИ ХОДЖКИНА?
Отсутствие заболевания в течение 10 и более лет можно расценивать как излечение. У

КАКИХ БОЛЬНЫХ НАБЛЮДАЕТСЯ НАИВЫСШИЙ ПРОЦЕНТ РЕЦИДИВОВ?
При ЛГМ рецидив нельзя предсказать с точностью. Важные факторы неблагоприятного прогноза: объем опухоли и стадия процесса. Интересно, что наличие остаточной опухоли при различных радиологических исследованиях не связано с более высоким процентом рецидивов. Наличие В-симптомов (обычно свидетельствуют о большом объеме опухоли) является плохим прогностическим фактором. Низкий гематокрит и высокий уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) тоже связаны с более высоким процентом рецидивов. Предполагалось, что гистологический вариант опухоли тоже влияет на прогноз, но он не должен становиться основой для выбора терапии.

ЯВЛЯЕТСЯ ЛИ ЛГМ СПИД-АССОЦИИРОВАННЫМ ЗАБОЛЕВАНИЕМ?
Нет. Хотя ЛГМ - самое частое из не характеризующих СПИД злокачественных заболеваний, превалирование, скорее всего, носит вторичный характер за счет большого числа случаев ЛГМ в группе людей, приобретших вирус СПИД (молодой возраст).

КАКОВЫ ОСЛОЖНЕНИЯ ТЕРАПИИ ЛГМ?
Часто встречаются следующие осложнения:
1. Гипотиреоидизм отмечается у 10-20% больных, для лечения которых применялось мантиевидное облучение . Его можно скорректировать заместительной терапией
2. Стерильность у женщин отмечается после проведения облучения таза. Химиотерапия по схеме МОРР вызывает стерильность у мужчин
3. Пневмонит встречается после мантиевидного облучения
4. Кардиотоксичность (более часто поражается перикард) отмечается при сочетании химиотерапии, базовым препаратом которой является адриамицин и облучения
5. Асептический некроз головки бедра является следствием использования преднизолона в МОРР терапии
6. Вторичные опухоли:
1. Острая нелимфобластная лейкемия возникает через 3-10 лет после лечения у 2-10% больных, лечившихся комбинацией МОРР и облучением. Риск развития лейкемии в первые 12 лет после окончания терапии по поводу болезни Ходжкина составляет 1,3% для получавших только химиотерапию, 10,2% - для получавших комбинацию облучения и МОРР, 0% - для лечившихся комбинацией облучения и ABVD, и 4,8% - для лечившихся комбинацией облучения и других режимов химиотерапии
2. Может развиться НХЛ, как правило, В-клеточного происхождения и высокой степени злокачественности
3. У больных, пролеченных по поводу ЛГМ, могут развиться эпителиальные опухоли и саркомы
7. Неврологические осложнения включают нейропатию, которая может развиться после терапии винкристином, и миелопатию как возможное следствие облучения.

КАКИЕ ОПТИМАЛЬНЫЕ СРОКИ НАБЛЮДЕНИЯ ЗА БОЛЬНЫМИ, ЗАКОНЧИВШИМИ ЛЕЧЕНИЕ.
Большинство рецидивов возникает в первые 3-4 года после окончания терапии. Пациенты, закончившие лечение, должны наблюдаться каждые 2 месяца в течение первых 2 лет, каждые 3 месяца последующие 2 года и затем каждые 6 месяцев. Контрольное обследование должно состоять из следующих мероприятий: Необходимые составляющие контрольного обследования: Анамнез и физикальное исследование - каждый визит Полный анализ крови, СОЭ - каждый визит Биохимический анализ крови - каждые 6 месяцев в течение 4 лет Рентгенография грудной клетки - 1 раз в год в течение 10 лет Компьютерная томография пораженных областей - 1 раз в год в течение 4 лет Функциональное исследование щитовидной железы - 1 раз в год По просьбе больного - тест на наличие стерильности